Hamilton Luske est le réalisateur de plusieurs longs métrages du premier et deuxième âge d’or des Studios Disney.

En 1931, Hamilton Luske débute aux studios Disney en tant qu’animateur sur des courts métrages. Il anime également la princesse Blanche-Neige dans le chef d’œuvre de 1937. Hamilton Luske coréalise ensuite plusieurs Grands Classiques:

Pinocchio (1940), (avec Ben Sharpsteen), le deuxième long métrage des studios, qui est très bien accueillie par le public. Néanmoins, la guerre en Europe et les pressions financières sur le marché américain ne permettent pas de dégager suffisamment de bénéfices.

Fantasia (1940), supervisée par Ben Sharpsteen, est l'oeuvre la plus expérimentale du studio. Elle marie l’animation et la musique classique pour un résultat fascinant. Hamilton Luske coréalise avec Ford Beebe et Jim Handley, la séquence Symphonie Pastorale, inspiré de la mythologie grecque. Malgré ses qualités indéniables, le film fait les frais de son exigence et souffre aussi du contexte économique fragilisé par la guerre à l’international. Son exploitation est un désastre, Fantasia se révèle un gouffre financier pour le studio, qui peinera à se relever de cet échec.

En 1941, Le Dragon récalcitrant, de Hamilton Luske et Alfred L. Werker présente l’envers du décor du Studio Disney de Burbank, à la manière d’un documentaire ponctué de cartoons.

Hamilton Luske assiste Norman Fergusson sur le film Saludos Amigos (1943) qui vante les beautés de l'Amérique du Sud dans un mélange d’animation et de prise de vues réelles.

La Boîte à musique (1946), réalisé avec Jack Kinney, Clyde Geronimi, Joshua Meador et Robert Cormack, est un film d'anthologie composé de courts métrages musicaux, à l'image de Fantasia.

Coquin de Printemps (1947), coréalisé avec Jack Kinney, Bill Roberts et William Morgan, est composé de deux moyens métrages, Bongo, Roi du cirque et Mickey et le Haricot magique.

Mélodie Cocktail (1948), de Clyde Geronimi, Wilfred Jackson, Jack Kinney et Hamilton Luske, est lui aussi un film d'anthologie réunissant des séquences musicales, pour un résultat très disparate.

Hamilton Luske se charge des séquences animés du film Danny, le Petit Mouton Noir (1949) réalisé par Harold D. Schuster.

Hamilton Luske, Clyde Geronimi et Wilfred Jackson entame le deuxième âge d'or des studios Disney dès le début des années 1950 grâce à la sortie de Cendrillon. Le film renoue avec le modèle de production passé.

Alice au pays des merveilles (1951) coréalisé avec Clyde Geronimi et Wilfred Jackson, est tiré de l'oeuvre de Lewis Carroll. Le film est assurément l'opus le plus atypique de tous les Grands Classiques. Bien loin des standards du studio son ambiance générale frôle le psychédélisme et déroule d’innombrables et joyeuses bizarreries.

Peter Pan (1953), de Clyde Geronimi, Wilfred Jackson et Hamilton Luske, s'inspire lui aussi d'un classique de la littérature pour enfant, Peter et Wendy écrit par J. M. Barrie. Le film amène le public à la découverte du Pays Imaginaire dans un conte nourri par le mythe de l'enfant qui refuse de grandir.

La Belle et le Clochard (1955), toujours réalisé par le trio Clyde Geronimi, Wilfred Jackson et Hamilton Luske, relève le défi de raconter une histoire d’amour entre deux chiens. Une idée qui peut paraitre saugrenue, pourtant le résultat à l’écran est saisissant.

Hamilton Luske réalise avec Clyde Geronimi et Wolfgang le film Les 101 Dalmatiens (1961) qui après l’échec commercial de La Belle au bois dormant est plutot bien accueillie par le public.

Hamilton Luske s'occupe également de la séquence d'animation de Mary Poppins (1964), réalisé par Robert Stevenson.