L'agent de la DSO, Leon S. Kennedy, est en mission pour sauver le Dr Antonio Taylor de ses ravisseurs, lorsqu'une femme mystérieuse contrecarre sa poursuite. Pendant ce temps, l'agent du BSAA Chris Redfield enquête sur une épidémie de zombies à San Francisco, dont la cause de l'infection ne peut être identifiée. La seule chose que les victimes ont en commun est qu'elles ont toutes visité l'île d'Alcatraz récemment. Suite à cet indice, Chris et son équipe se dirigent vers l'île, où de nouvelles horreurs les attendent.